新一代药品在动物模型中敦默寡言遗传方式ALS,神经系统疾病基因医治还在旅途

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原标题:下一代药物在动物模型中沉默遗传形式ALS | 资讯

文丨饭范

ALS,全名为“肌萎缩侧索硬化症”,是一种无法治愈而且致命的神经退行性疾病。ALS患者在临床上表现为上、下运动神经元混合受损,导致球部、四肢、躯干、胸部和腹部的肌肉僵直、颤搐并逐渐萎缩,最终患者因吞咽和呼吸困难而死亡。目前已知的ALS致病基因主要为SOD1TDP-43FUS等。因TDB-43
突变而导致ALS的典型病理变化是病人神经细胞核内的TDB-43转移到细胞浆中并聚集。然而,转基因小鼠模型中难以模拟病人中这一典型的病理变化。
中国科学院遗传与发育生物学研究所李晓江研究组和中国科学院广州生物医药与健康研究院的赖良学研究组利用体细胞核移植的方法曾成功地建立转基因亨延顿舞蹈症猪(Hum
Mol Genetic
, 2010)和SOD1 转基因猪(Cell Res,
2014)。最近他们的合作又成功地建立了转基因TDP-43西藏小型猪模型。该转基因猪表现出ALS的症状,并且存在类似ALS患者中神经细胞质TDP-43聚集的现象。深入研究发现,细胞质中TDP-43的聚集可导致RNA可变剪接因子(alternative
splicing
factors)异常地分布在细胞质并引起基因表达异常。该研究不仅揭示了TDP-43的新型致病机理,也提示大动物模型更能表现出与病人病理变化较为接近的特征。
该研究结果于9月3日在线发表于Molecular
Neurodegeneration
。李晓江和赖良学为该文的共同通讯作者。李晓江研究组的博士研究生王国昊、博士后阎森和赖良学研究组的杨化强为该论文的共同第一作者。该研究得到科技部“973”项目(2011CB944203)和国家自然科学基金的资助。

NIH资助的临床前研究提示药物可能准备好进行早期临床试验。

www.649.net,一个人活着的意义,不能以生命长短作为标准,而应该以生命的质量和厚度来衡量。我要有尊严地离开,爸爸和妈妈,你们要坚强地、微笑着生活,不要为我难过。

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美国国立卫生研究院(NIH)资助的研究人员通过注射沉默超氧化物歧化酶1(SOD1)基因的第二代药物,延缓啮齿类动物中肌萎缩侧索硬化症(ALS)的疾病体征。该研究结果发表于《临床研究杂志》(Journal
of Clinical
Investigation),提示该药的新版本可能有效治疗SOD1突变导致的遗传形式ALS。目前,该药正在一项ALS临床试验中进行测评(NCT02623699)。

我走之后,头部可留给医学做研究。希望医学能早日攻克这个难题,让那些因为‘渐冻症’而饱受折磨的人,早日摆脱痛苦。

野生型猪与转基因TDP-43猪出生后9个月的表型。Western
Blot检测转基因猪中TDP-43的表达量。转基因TDP-43猪的生存曲线,同龄的非转基因猪作为对照。

ALS破坏负责激活肌肉的运动神经元,造成患者迅速失去肌力和说话、吞咽、运动及呼吸的能力。大多数患者在症状出现后3-5年内离世。

请遵循我的意愿:其他所有器官,凡是可以挽救他人生命的,尽可以捐给他人使用。剩余肉体,火化后请将骨灰撒进长江,不要修坟头、占用任何地皮,不要给这个社会带来任何负担。

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不要举办任何治丧仪式,更不要收取亲朋好友、任何人的慰问金。请让我静悄悄地离开,不留任何痕迹,就如我从来没来过。

之前的研究提示,一种名为反义寡核苷酸的基因治疗药物,可用于治疗由SOD1基因中突变导致的ALS形式。这些药物通过封闭该基因编码的信使RNA(mRNA),将它们标记为清除物、阻止SOD1蛋白生成来关闭SOD1。

父母膝下独生女,学霸美女的开挂人生才刚刚起步…

她是父母口中“别人家的孩子”,她有人生规划,北京大学历史学系博士毕业后做一名教授,传道授业,陪伴父母。

笔者誊写了这段感人的文字,一份遗嘱,无数人泪目,字里行间透露着高风亮节,知识分子的尊严,对美好生活的不舍。“29岁”、“北大”、“女博士”、“渐冻症”、“生前遗嘱”……,感动之余,娄滔也谢谢你让我们健康人再次认识了“渐冻症”这个群体,让医药人审视自己神圣的专业。

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娄滔

使用经基因修饰携带正常或致病突变人类SOD1的大鼠和小鼠,圣路易斯华盛顿大学Timothy
M.
Miller博士领导的团队发现,该药物的新版本在治疗ALS方面比之前在1期临床试验中测试的较早版本更为有效。

渐冻症:“灵魂” 失去了对身体的控制

百度百科上说:渐冻症叫“肌萎缩侧索硬化症(ALS)”
,也被称为运动神经元疾病(MND),是一种神经退化性疾病。它是上运动神经元与下运动神经元损伤之后,导致包括球部、四肢、躯干、胸部、腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。

症状:进行性肌肉萎缩、发声困难、吞咽困难、呼吸困难。

致死:通常在三到五年内死于呼吸衰竭。

病因:病因至今不明,20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关,另外有部分环境因素,如重金属铝中毒等。

发病率:发病率在十万分之一,我国约有20万“渐冻人”

患者大脑意识是清醒的,会慢慢地感受到全身不受控制,最后连呼吸都无法自主,眼睁睁等待生命的终结。

例如,与之前版本的药物相比,注射新版本药物能够更有效地降低大鼠和小鼠体内正常SOD1
mRNA水平,同时能够帮助携带SOD1致病突变的大鼠显著延长寿命。注射新药也延迟了携带SOD1致病突变的小鼠在旋转杆上出现平衡障碍的年龄,并似乎能防止肌肉无力和神经肌肉联系丢失,提示新药可以治疗ALS造成的肌肉激活问题。以上及其他相关结果是目前正在ALS患者中测试下一代药物的1期临床试验的基础。

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Next-generation ALS drug silences
inherited form of the disease in animal models译:徐晶 校:曹文东返回搜狐,查看更多

“渐冻症”病因不明、无法根治,早确诊早治疗最好

北京协和医院神经科主任崔丽英说,肌电图是ALS单病诊断目前最重要的手段。“渐冻症”现在临床上没有根治手段,只能对症治疗,延缓患者痛苦,延长患者的生存时间。目前全世界唯一核准的治疗用药为Riluzole(锐力得)。Riluzole也只能延长病人数月存活时间,且对于病人的生活品质无明显帮助。

“渐冻症”病人的感觉和智力正常,非常清醒,渐冻症患者成了“看天花板的人”,从确诊到死亡,医生无能为力,患者会体验着常人无法忍受的痛苦。

目前认为,有SOD1、Alsin、Dynactin、SETX、VAPB等五个基因和八个可能的遗传位点与该病相关。家族性ALS(FALS)分l2种亚型:ALS1一ALS8、合并ALS的额颞叶痴呆综合征、X性连锁遗传的ALS、ALS痴呆帕金森综合征、进行性下运动神经元疾病等。在不同的人群,约12~23%FALS和2%~7%的散发性ALS(SALS)患者有铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变。

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责任编辑:

引发“渐冻症”的主要基因突变:SOD1基因的失活突变

基因名:超氧化物歧化酶1 基因。

基因位置:位于人的第21号染色体上。

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基因功能:SOD1能结合铜和锌离子,是一种强大的抗氧化剂,可以保护机体免受超氧伤害,消除在线粒体中产生的有毒自由基。(自由基:是正常代谢过程中由细胞产生的高反应性的分子,可破坏DNA、蛋白等多种生物基础物质,尤其是对DNA的破坏,或引发基因突变、或引发细胞的自发程序性死亡(凋亡)。)

SOD1基因与ALS(渐冻症)的关系

SOD1基因突变,细胞对抗氧化应激的防御能力减弱,细胞凋亡概率大大增强,大量神经细胞因此凋亡,但是人类的神经细胞是终末分化细胞,再生困难,导致神经系统疾病。

SOD1基因失活突变,极有可能导致ALS(渐冻症),而且其作用呈显性遗传,只要有一个拷贝发生突变,就会诱发ALS(渐冻症)。

基因治疗还在路上

2017年2月1日Prize4Life上,一个法国科学家团队的“基因疗法”有助于延长生存期和减缓疾病发展。科学家Martine
Barkat博士和Maria-Grazia
Bifer博士开发出一种关闭ALS致病基因SOD1表达的方法,实验室结果显示,该方法能够延长成年小鼠生存期超过50%,甚至在小鼠出现症状后依然能够改善小鼠的运动机能。

“希望该成果能尽快转化到人类身上”,基因疗法还在路上。

Prize4Life:是一家非营利性组织,致力于通过强大的激励来驱动创新从而加速ALS治疗和治愈方法的发现。

高危家族应做好产前基因筛查

北京宣武医院神经内科副主任医师楚长彪则建议,夫妻本身或双方家族有脊髓性肌肉萎缩症病史,怀孕前应先进行基因筛检,以确定双方是否为带基因者。若曾生下脊髓性肌肉萎缩症的宝宝,则怀孕时应作基因筛检,以确定胎儿是否正常。

一般检测采血液筛检,建议于怀孕第一期(14周前)抽血进行基因检测,约3周后看报告,若夫妻双方都是带因者,胎儿需进一步采检胎儿绒毛(怀孕10周以上)或羊水(16周以上),分析其SMN1基因是否发生缺失,以避免生下重症的宝宝。

新药:AMX0035是“渐冻症”的口服药

近日,马萨诸塞州坎布里奇——Amylyx制药公司宣布:美国食品药品监督管理局(FDA)授予公司AMX0035孤儿药地位,AMX0035是一种临床开发以治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的口服疗法。公司最近开始了一项2期临床研究CENTAUR试验,以评估AMX0035治疗ALS患者的安全性和有效性。

AMX0035是苯丁酸钠(PB)和熊去氧胆酸(TUDCA)两种小分子的组合。两种化合物都在几个ALS细胞和动物模型中表现出有效性。在各自的ALS临床试验测试中,PB和TUDCA都表现出安全性、耐受性和初步有效性迹象。在临床前试验中,Amylyx公司证明这两种化合物具有协同效应,提示结合使用可能比单独使用更有效。

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